新药研发是医药科技成果转化为生产力的必经途径，是医药产业服务民生的最终出口，也是医药企业参与产业科技创新的目标和导向。中药创新产品是中医药理论突破和临床实践经验升华的最终产物；也是中药产业发展的——“源头活水”。研发什么样的中药新药？如何选题？如何保证有临床价值的中药新药能获批上市？中药新药审评注册的理念、方法、质量与进度不仅与人民群众的用药安全与健康福祉息息相关，还有保障药品可及性、引导医药市场良性竞争的作用，直接影响着中药产业健康发展。

本文通过总结过往几年国家药监部门批准上市的中药新药，透视分析我国中药新药注册监管理念变化及趋势，为中药新药研发立项及投资提供参考。

（一）中药新药申报及审批结果

中药新药申请方面，国家药监局药品审评中心受理的中药NDA申请2015年共20件，受722事件影响，2016年0件，2017年1件，2018年均8件。

获批中药新药方面，2015-2019年获批上市中药新药共14件，其中2015年7件，2016年审批通过2件，2017年1件，2018年2件，2019年2件。本文对2016年以来获批的中药新药进行总结分析。

（二）近年来获批中药新药

1.    金花清感颗粒

2016年9月，聚协昌(北京)药业的金花清感颗粒获批。金花清感颗粒由金银花、浙贝母、黄芩、牛蒡子、青蒿等组成，功能主治：疏风宣肺，清热解毒；用于外感时邪引起的发热，恶寒轻或不恶寒，咽红咽痛，鼻塞流涕，口渴，咳嗽或咳而有痰等，舌质红，苔薄黄，脉数；适用于各类流感包括甲型H1N1流感所引起上述症候者。2009年为应对甲型H1N1流感，国内中医专家联合组成北京攻关课题组，对有效中药进行筛选与评价，得到了有效组方——金花清感方，该方在汉朝张仲景《伤寒论》麻杏石甘汤和清朝吴鞠通所著《温病条辨》银翘散两个古代经典名方基础上加减而来。随后开展的金花清感方治疗新型甲型H1N1流感的临床研究，采用规范、严格的现代循证医学研究方法，前瞻性、非设盲、随机、对照试验（临床试验国家登记号：NCT00935194），结果显示，中药汤剂（金花清感方）可以显著降低甲流发热持续时间，其效果与达菲相仿或有更加优效趋势。相关文章于2011年发表在国际内科学领域“第一刊”《内科年鉴》。在北京市政府的大力支持下，北京医药界对金花清感方开展了联合开发。金花清感颗粒最终于2016年获批准上市，以新药的形式固化了2009年中药抗甲型H1N1成流感基础与临床评价的成果。《2016年度药品审评报告》认为：金花清感颗粒“将发挥传统中药在突发卫生事件和重大公共卫生事件中的积极作用”。上市后，金花清感颗粒迅速获得有关方面的认可，先后获得《国家卫计委发布流感诊疗方案 （2018年版）》等推荐；也连续入围《中药大品种科技竞争力报告》（2018版、2019版）。此次新冠肺炎疫情，国家卫健委与国家中医药管理局联合发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》从第四版以来历版方案，均推荐金花清感颗粒应用于新冠肺炎患者医学观察期。

2.    九味黄连解毒软膏

2016年9月，成都圣康药业有限公司的九味黄连解毒软膏（注册名为克疣毒软膏）获批。该药功能主治为：清热解毒，燥湿祛疣，用于外生殖器及肛周部位尖锐湿疣的局部治疗。据介绍该药源于中医土方，从2002年开始了与成都中医药大学专家合作药品研发，2006年，药品正式进入新药证书申报环节。四川省是MAH试点省份，以解决该单位暂时无力筹办药品生产设施的困局，该药获批时只有新药证书，没有生产批件。截止目前，该产品仍未上市。

3.    丹龙口服液

2017年8月，CFDA正式批准浙江康德药业集团有限公司（下称康德药业）提交的丹龙口服液上市许可持有人申请。丹龙口服液是由丹参、黄芩、麻黄、白芍、地龙、防风、浙贝母、甘草、半夏组成，此前作为江苏省人民医院的院内制剂，已经在临床使用多年。该药在宣降肺气、止咳平喘的对症治疗基础上更注重清痰、化瘀、祛邪，兼顾了痰、瘀、邪等哮喘发作的病理基础和诱发因素，以其为代表的“化瘀平喘、清热化痰”治法较全面的考虑了哮喘急性发作的各个环节，故其平喘、止咳疗效更为突出。目前，中国哮喘患者达3000万，慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 有约１亿患者，二者都是常见的复杂气道炎症性疾病，目前专门用于治疗此类疾病的中成药很少，有明确循证医学证据的中成药更显匮乏。

4.    关黄母颗粒

 2018年2月2日，通化万通药业股份有限公司接到国家食品药品监督管理总局颁发的“关黄母颗粒”（更舒颗粒）新药证书。该产品由熟地黄、龟甲胶、黄柏、知母、白芍5味中药组方而成，具有调肝益肾，滋阴降火的功效，主治更年期综合征（绝经前后诸证）中医辩证属肝肾阴虚证，症见烘热面赤，头晕耳鸣，腰膝酸软或足跟痛，少寐多梦，急躁易怒，阴部干涩或皮肤瘙痒等症。关黄母颗粒原名更舒颗粒，是由中国医药研究开发中心开发研制的中药六类新药，2007年技术转让通化万通接续开发研制，历经十余年而终成正果。与已上市的中药相比，该药品在改良Kupperman量表评分的改善等有效性方面有一定临床优势，为更年期综合征女性患者的临床治疗提供了一种更为安全有效的治疗选择。

5.    金蓉颗粒

2018年12月28日，广州奇绩医药科技有限公司的金蓉颗粒获批上市。该药处方由淫羊藿、肉苁蓉、郁金、丹参等多种药味组成，功能主治为补肾活血，化痰散结，调摄冲任，用于乳腺增生症痰瘀互结、冲任失调证，症见乳房疼痛、触痛，胸胁胀痛，善郁易怒，失眠多梦，神疲乏力，腰膝酸软，舌淡红或青紫或舌边尖有瘀斑，苔白，脉弦细或滑。该药是源自广东省中医院乳腺科林毅教授多年经验方，在广州中医院应用多年的医疗机构中药制剂消癖口服液基础上，创新研制而成的中药新药。金蓉颗粒为乳腺增生病患者提供了一种新的中医证型的安全有效治疗手段，对于满足患者需求和解决临床可及性具有积极意义。该药系第一个由研发机构作为持有人进行委托生产的中药品种。

6.    芍麻止痉颗粒

2019年12月25日，天士力儿科新药芍麻止痉颗粒(曾用名：止动颗粒)收到国家药监局核准签发的药品注册批件。芍麻止痉颗粒由白芍、天麻、蒺藜、钩藤、灵芝等11味中药组成，具有平抑肝阳、息风止痉、清火豁痰的功效，用于中医辨证属肝亢风动、痰火内扰所致的抽动-秽语综合征（Tourette综合征），症见面部、头颈、四肢或躯干部位肌肉不自主的抽动伴有喉部的异常发声、烦躁易怒、口干舌红、睡眠不安等症。该产品于2018年1月进入药品审评中心审评序列，2018年9月被成功纳入优先审评，理由为具有明显治疗优势创新药、儿童用药品。可以看到，优先审评大大的加快了其获批上市的速度。

抽动障碍症是目前儿童精神科和儿科的一种较为常见的疾病，目前治疗该病主要采用包括药物治疗、心理治疗、饮食调整和环境治疗等为主的综合治疗，药物治疗是整个治疗的核心，也是综合治疗的成功基础。目前临床主流为氟哌啶醇、泰必利、哌咪清、硝基安定等精神神经类药物，但往往副作用较为显著。临床研究显示，芍麻止痉颗粒疗效上与泰必利相当，副作用更小，这无疑会让其具有一定市场竞争优势。而对天士力而言，这不仅是一次重大的产品创新，也带来其治疗领域上的突破，进入儿童用药市场，有可能为其来带新的业绩增长点。

7.    小儿荆杏止咳颗粒

2019年12月27日，方盛制药发布公告称，公司自主研发的一款名为“小儿荆杏止咳颗粒”的儿科新药，日前已获国家药品监督管理局批准，取得药品注册批件。小儿荆杏止咳颗粒由荆芥、炙麻黄、矮地茶、苦杏仁、甘草等组成，主要用于治疗小儿外感风寒化热轻度急性支气管炎引起的咳嗽，咯痰，痰黄、咽部红肿、发热等症，其处方来源于湖南中医药大学第一附属医院全国知名儿科专家欧正武教授治疗小儿外感咳嗽经验方。该药2013年3月申报生产，时隔6年半才获批，而从最初立项算起到正式获得药品注册批件历时逾十年。

小儿支气管炎是儿科常见多发病，市场容量大，依据2019年重点城市公立医院中成药儿科用药亚类格局占比数据显示儿科止咳祛痰用药占比26.52%，仅次于儿科感冒用药。近年来，儿科止咳用药中成药市场发展较为稳定，中成药疗效确切，毒副作用小，不易产生耐受性等特点，逐渐受到市场青睐，儿科止咳中成药市场发展前景较好。方盛制药儿科药涵盖小儿补充营养剂用药、儿科厌食症用药，此次小儿荆杏止咳颗粒获批上市，将进一步丰富儿科用药系列产品线，有助于综合竞争力的提升，未来推向市场将有望成为企业新的利润增长点。

（三）总结与启示

1、面向现实的临床需求

虽然目前已经存在九千多个中药品种，近六万个中药批准文号，市场上并不缺中药品种，甚至存在不少临床价值低下的中成药。然而，面向目前尚未充分满足的、因生活方式改变或伴随新的治疗手段而新产生大量的临床需求，应用中医药的理念、策略、方法，尤其是通过创新的中药，可以更好的（或替代）满足这些临床需求，不仅具有非常重要的现实意义，更加具有显著的产业导向意义。近年获批的几种中药都较好的体现了这一点，如芍麻止痉颗粒、丹龙口服液都是针对明显尚未得到较好满足的临床需求，这些领域尚无临床优势特别突出的药物，这些中药新药获批，可有效的满足临床需求，而对于企业而言，此类产品也具有较低的市场推广成本和临床认可度，可以较快的产生效益，具有显著的市场价值。从现实临床需求出发，寻求中医药的有效方药解决方案，这正是中药新药研发的起点。

2、源于丰富的临床实践经验

通过近年获批的中药新药可以清晰的看出，获批的这几种药物基本都具备非常丰富的临床实践，如金蓉颗粒和丹龙口服液均源自应用多年的医疗机构中药制剂，另外几个产品也是源自中医名家多年的临床验方。丰富的临床实践经验，为产品的临床研究提供了相对清晰的目标和预期，自然相对更容易获得预期较好的临床试验结果，成为产品能够顺利通关的重要保障。

2019年10月中共中央、国务院发布《关于促进中医药传承创新发展的意见》对于中医药传承发展及中药创新及产业发展提出了新的要求，已经正式实施新版《药品管理法》也对于中药注册管理提出了新的要求；2019年底，《药品注册管理办法》征求意见稿发布，提出了药品注册管理的基本要求，并明确将以符合中药特点对中药注册管理另文要求。2020年1月7日，国家药品监督管理局发布了《关于真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告》，是国内首个关于真实世界证据支持药物研发与审评的指导文件。长期以来，如何证明中医药的有效性，是制约中药临床价值评价的核心难题，而“真实世界研究”较为契合中医个性化诊疗和整体疗效评价特点，不仅可用于上市后中药再评价，也有利于助推中药新药临床审批上市。随着未来新版《药品注册管理办法》等法规和针对中药人用经验整理和总结的技术要求进一步明晰，中医临床实践总结将在中药新药注册审评中作用日益显现。可以预见，拥有丰富临床实践应用的方药，尤其是已经具有相对固定物质基础的医疗机构中药制剂，在开发成为中药新药时，可有效的降低研发成本、控制研发风险、缩短研发周期，成为中药新药研发的高效率通道。

3、立足中医理论的支撑

当前，中医药面临着传承不足、创新不够的局面，严重制约着中医药的发展。从全部中药上市新药可以发现，2014年至今没有新的中药注射剂获批，2016年至今没有单方中药新药获批。从剂型上看，2016年以来获批的7种中药新药，5种为颗粒剂，1种为口服液，1种为外用膏剂，均为相对传统、生产工艺较为简单的剂型。2016年以来，获批的中药均具有清晰的中医理论的支撑，即使适应症为相对具体的西医疾病，同样在用药人群、疾病分型、诊疗理念上突出中医药特点，甚至是在原有中医诊疗理念上有所创新的组方，可谓是“中”字当头。随着中药新药数量的大幅下降，中药的中医药特色要求也进一步突出，符合中医理论框架认知，成为中药新药的必然要求。

于此相对应的，将源自动物、植物，采用现代技术方法开发的天然药物，纳入化学药物管理框架，或许将成为另一种可能出路。长期以来，我国将中药、天然药物一起注册管理，中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂；天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。从这一定义可以看出，二者有着相似的物质基础和作用模式，但由于指导理论不同，导致其用药方式、理念显著不同。然而既然二者作为同一类药物管理，那就必然要基于二者之间的共同特点，寻求最大公约数，采用一致或相似的管理方式。这也就导致难以对二者之间做清晰的切割，难免有顾此失彼、此消彼长的可能性。目前看来，天然药物大多是从源自天然的小分子物质，化学药则是通过化学合成得到的小分子物质药物，从研发实质上二者并无本质区别，天然药物参照化学药物注册管理或许更为合理。

4、制度创新对中药新药的支持

虽然中药创新在技术层面依然步履维艰，但在制度层面已经为中药产业开启新时代产学研合作的创新道路铺平了政策基石。

MAH制度的初衷是为鼓励创新、整合产能，近年来获批的多个中药新药品种已经受惠于此前开展MAH制度试点。例如2016年，成都圣康药业的九味黄连解毒软膏是我国第一个以MAH取得中药新药证书；2017年，浙江康德药业集团股份有限公司的丹龙口服液是我国第一个以MAH上市的中药新药；2018年获批的金蓉颗粒，这是第一个由研发机构作为持有人进行委托生产的中药品种。随着新版《药品管理法》的实施，在MAH制度全面实施的推动下，科研机构将有机会真正分享到其科研成果带来的直接经济利益，而不必沦落到只能卖出新药批件的尴尬境地。

5、儿童用药成为突破口

目前，儿童用药市场规模仅占医药行业的5%，而儿童占全国人数约16.6%，儿童用药市场远未饱和。《2016 年儿童用药安全调查报告白皮书》显示，我国儿童专用药仅60多种，药品数量占比约为 1.7%； 全国6000多家药企中专门从事儿童用药生产的仅 10 余家。2013年我国儿童用药市场规模突破千亿，2018年正式突破了1500亿元，截止目前，我国儿童药市场依然是一个相对竞争不充分的市场，市场潜力巨大。然而由于儿科用药产品的临床研究限制条件众多，儿童用药安全性要求较高，儿童专用药开发难度大，近年来新上市的产品并不多。为了鼓励儿童用药产品的研发，国家有关部门都给予极大的政策支持，药监部门也致力于从加快儿童药的审评审批，2019年获批的两个儿科新药都是中药。

（四）问题分析

1.    中药新药面临“转型”阵痛

2015年食药监总局发布了文件严查新药临床数据造假，重压之下一千多个新药申报撤回，业界称为“722”惨案，当年新药申报直接大幅下降。在随后的几年里，当时撤回的化学药、生物药，很多整理了临床实验数据后重新申报，而中药却很少再次申报，甚至两年里仅有1个中药NDA申请。2018年以来，中药新药申请逐步恢复中。除了临床数据核查核验之外，影响中药新药申报更重要的原因是药品审评理念转变对中药的冲击更为显著。

近几年来，我国中药新药的审评审批理念实质上出现了一个明显的转向，即由过去更加倾向于先进技术方法在中药领域的应用，甚至以技术方法先进性来衡量药物的价值；逐步转向了以临床需求为核心，在中医临床实践和传统理论认知基础上，尊重中医药规律和特点应用技术创新。这种变化固然是积极的，也是业界一直呼吁的，朝向符合中医药自身发展规律，但却对现存“池子里”在研中药品种构成了重大的挑战。虽然监管方近年来做出了诸多努力，但似乎药监部门对于中药新药的价值理念并未足够清晰有效的传递到业界，抑或者说很多中药企业并没有真正理解或准备接受监管部门的中药新药理念，大量中药企业普遍对于中药新药研究开发仍处于观望阶段。当前，中药新药正在承受着中药价值理念转变带来的转型“阵痛”，面临“青黄不接”尴尬局面。而这也为那些在困境中依然坚持推进中药新药研发，坚持临床需求导向和中医药特色的企业和其新产品上市提供了难得的历史机遇。

2.    中药新药研发周期过长

可以看出，近年获批的中药新药大都经历了超过十年的研发周期。这种超长的研发周期显著制约了中药新药创制。

企业开展中药新药研发工作，从新药立项，到获批上市，再到获得收益，周期在十几年以上，对于当前甚至是中长期的业绩都难有体现，期间的各种不确定性过大，绝大部分企业都难以下定决心；对于投资方来说，中药新药投资回收周期过长，受政策影响更大，相对更难深度参与。研发周期过长，不利于提升中药新药研发的积极性。

合理的利益分配机制是中药新药项目能够顺利完成、进而获得长期收益的关键。从临床优势组方（中医医师）——医疗机构中药制剂（医院）——研发中药新药（科研机构）——新药上市（企业），是一条较为便捷、可行的中药新药研发路径。目前看来这条中药新药的研发路径虽然是可以走通的，但整个周期过长，且涉及利益环节较多，从而使得项目的风险分担、利益分配都面临较大的不确定性。

超长的中药新药研发周期一方面与中药注册监管及技术要求日益复杂有关，更与过去二十年间我国中药注册技术要求不断提升，新药技术方向反复变化有关。曾经由于中药新药价值理念不清晰导致全行业方向迷失，方向拿不准自然难以坚定投入，持续努力前进。而随着去年全国中医药大会，中央对于对中医药“传承精华，守正创新”的发展方向清晰的一锤定音，随之而来的是中药新药价值理念也进一步明确，并逐渐获得行业共识，未来中药研发周期过长的问题或将得到一定程度改观。

中药新药研发经历了一段时间的困惑和艰难的转型，当前其发展方向和政策趋势已经明确，实现的技术路径也在逐步清晰，现在已经到了可以重整旗鼓、重新上路再出发的时候了。只不过再上路时，世界已经和以前不同了，过去“短平快”的中药新产品“批量”开发模式已经一去不返了，未来的中药新产品开发，必然是“深耕细作”，深入临床实践，从临床需求出发，找出确有临床优势和丰富临床数据积累的中医候选方药，通过详实、可信中医药特色明确的研究，证明药品的价值，进而获得监管方的认可，获得批准上市。

前方一片荆棘，但不往前走将无路可走。没有痛彻心扉的重构，哪里来的涅槃？